مضادات التخثر المضادة لعامل الحادي عشر: اختراق أم تمثال نصفي؟

مضادات التخثر الجديدة الحادي عشر مكافحة العوامل قيد التطوير حاليًا وتظهر وعدًا بمنع المخاطر الإقفارية. ومع ذلك ، هل ستصبح مستخدمة على نطاق واسع ، أو تظل مقصورة على العلاجات المتخصصة؟ أثار أطباء القلب هذا السؤال بعد النتائج المخيبة للآمال للمرحلة 3 محاكمة أو المحيطية، حيث فشل الببتيد المضاد لـ XI Asundexian (باير) في إظهار الفعالية ، مما أدى إلى إنهاء التجربة.

في الحديثة الأيام الأوروبية للجمعية الفرنسية لأمراض القلب 2025 عقدت في باريس ، فرنسا ، وهي جلسة تركز على المؤشرات المتوقعة لمثبطات العامل الحادي عشر. يتم اختبار هذه المثبطات ، التي تدار عن طريق الفم ، تحت الجلد ، أو عن طريق الوريد ، للوقاية من مخاطر الانصهار في حالات مختلفة.

كشفت النتائج الأولى لتجربة Oceanic-AF عن مخاطر تروية أعلى بأربعة أضعاف مع Asundexian مقارنة مع Apixaban المضادة للتخثر الفموي المباشر (DOAC) في الوقاية من الرجفان الأذيني (AF). كانت هذه النتيجة ، الموصوفة بأنها “دش بارد” ، هي نكسة كبيرة ، حيث كانت Oceanic-AF هي تجربة المرحلة الأولى الأولى لتقييم هذه الفئة من مضادات التخثر.

نتائج غير متوقعة

نيكولاس مينفو ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، من قسم أمراض القلب في مستشفى الجامعة جان مينجوز في بيسانسون ، فرنسا ، قدمت تحديثات ل الطبعة الفرنسية Medscape، على هذه مضادات التخثر.

“كانت هذه النتائج غير متوقعة حقًا. كانت الجرعة بالتأكيد غير كافية. ولكن كيف يمكننا أن نوضح أن النتائج متنافرة للغاية حول الوقاية من تجلط الدم الوريدي [after orthopedic surgery]قال؟

لقد أثبتت الأبحاث بالفعل أنها لم تنجح في هذا المجال ، “ولكن نادراً ما في هذه المرحلة من التطوير” ، تابع مينفو. على سبيل المثال ، تم رفض Otamixaban ، وهو مضاد لعامل الحقن الذي يتم حقنه مرة واحدة ، بسبب نتائج غير مرضية في متلازمة الشريان التاجي بعد الحادة. وأضاف “بشكل عام ، عندما نصل إلى مرحلة AF ، نعتبر أنه فاز”.

وأشار مينفو إلى أن تجربة السكتة الدماغية المحيطية ، التي تقيم فعالية 50 ملغ/يوم من ضربة ASUNDEXIAN في الوقاية من مخاطر الانصمام الخثاري بعد ضربة السكتة الدماغية ، تعتبر بديلاً لدواكس. “لم يكن هناك إشارة سلبية بما فيه الكفاية لوقف الدراسة.”

يجب الكشف عن نتائج هذه التجربة ودراسات المرحلة 3 الأخرى قريبًا. “هناك الآن شكوك حول فعالية هذه المثبطات في منع مضاعفات التخثر في المرضى المعرضين للخطر. نحتاج إلى هذه النتائج لمعرفة فعاليتها حقًا” ، كما أكد.

الشكوك السريرية

ظهرت شكوك حول هذه المثبطات لأنها يتم ترقيتها على أنها مضادات التخثر المثالية ، والتي من المفترض أن تمنع السكتات الدماغية ، والأحداث القلبية الوعائية ، والتخثر الوريدي (VT) دون زيادة خطر النزيف. تم تطوير جزيئات مختلفة على مدار العقد الماضي.

إن دور العامل الحادي عشر في الجلطات الدموية غير مفهومة تمامًا ، ولكنه قد يؤثر بشكل أساسي على تكوين الخثرة. قد تمنع الأدوية المضادة للعامل الحادي عشر تجلط الدم دون المساس بالرقابة الفسيولوجية.

“تهدف هذه المخثرات إلى معالجة الثغرات التي لا تغطيها DOACs” ، لاحظت إيزابيل جوين ثيبولت ، دكتوراه ، رئيسة مختبر الإرقاء ، مستشفى جامعة رين ، رين ، فرنسا ، خلال عرضها التقديمي. وقد سلطت الضوء على وجه التحديد على استخدامها المحتمل في المرضى المعرضين للخطر ، مثل أولئك الذين يعانون من مرض الكلى في المرحلة النهائية أو السرطان ، وكذلك للوقاية من تجلط الدم في الحالات التي تنطوي على أسطح اصطناعية.

وقال مينفو: “يمكننا أن نفكر في استخدامها ، على سبيل المثال ، في المرضى الذين يعانون من صمام ميكانيكي ، أثناء أكسجين الغشاء خارج الجسم ، وربما حتى أثناء رأب الأوعية الدموية”.

واحدة من أولى الأدوية المضادة للعامل الحادي عشر التي تم اختبارها هي الحمض النووي الريبي المضاد للناشئ تسمى FXI ASO (ISIS Pharmaceuticals) ، والتي كانت تدار تحت الجلد للمرضى.

في المرحلة 2 المحاكمة، عند الوقاية من VT بعد جراحة استبدال الركبة ، أظهرت FXI-ASO فعالية فائقة مقارنة مع enoxaparin. دواء آخر من الحمض النووي الريبي المضاد ، Fesomersen (Ionis) ، مخفض تجلط الأوردة العميقة بنسبة 86 ٪ مقارنة مع enoxaparin. في هذه الدراسة ، تم حقن مضادات التخثر مرة واحدة في الشهر مقارنة مع مرة واحدة في الأسبوع مع FXI ASO في الدراسة السابقة.

خطر أعلى

اكتسبت مثبطات الببتيد الصغيرة أقصر من العامل Xia اهتمامًا بسبب إمكاناتها للإدارة عن طريق الفم. هذه المثبطات لها مدة عمل تتراوح من 2-4 ساعات ، على غرار DOACs ، ويمكن أن تؤخذ عن طريق الفم مرة أو مرتين يوميًا.

تم تقييم Asundexian في المرحلة الثانية من محاكمة المحيط الهادئ AF، حيث تمت مقارنته مع Doac Apixaban في المرضى الذين يعانون من AF في خطر نزيف عالية. وارتبط الببتيد المضاد لـ XI مع انخفاض 60 ٪ -70 ٪ في خطر النزيف الشديد.

ومع ذلك ، لم تحدث أي أحداث مخبأة ، و “لم تظهر أي إشارة للاستحقاقات” ، وفقًا لما ذكره مينيفو.

ال محاكمة المرحلة الثالثة من المحيطات ثم تم إجراؤه لتأكيد عدم وجود Asundexian إلى Apixaban. شملت التجربة المزدوجة والدولية والمتعددة المراكز 14،810 مريض مع AF الذين كانوا معرضين لخطر الإصابة بالسكتة الدماغية. تم اختيارهم بصورة عشوائية للمشاركين لاستلام Asundexian (50 ملغ مرة واحدة يوميا) أو أبيكسابان (5 ملغ مرتين يوميا).

أظهرت النتائج المؤقتة أن Asundexian أدى إلى عدد أقل من أحداث النزيف ؛ ومع ذلك ، كانت الأحداث السكتة الدماغية والأحداث الصمجية أكثر تواترا تقريبًا أربعة أضعاف تلك الموجودة في مجموعة أبيكسابان (نسبة الخطر ، 3.79 [2.46-5.83]) ، مع 98 حدثًا على Asundexian (1.3 ٪) مقابل 26 على Apixaban (0.4 ٪). هذا أدى إلى إنهاء المحاكمة.

الجرعات

أشار مينفو إلى أن زيادة خطر التخثر قد تكون بسبب العمر النصف القصيرة ل Asundexian والجرعات مرة واحدة يوميًا. في المقابل ، يتم إعطاء Milvexian (التي تم تطويرها بواسطة BMS و Janssen Pharmaceuticals) مرة واحدة أو مرتين يوميًا بجرعة أعلى. وقال: “جرعة واحدة من Asundexian يوميًا تستحث مستويات منخفضة من التخثر ، مما يزيد من خطر الأحداث الخطورة”.

بصرف النظر عن تجربة السكتة الدماغية للمحيطات لـ Asundexian ، تقوم العديد من تجارب المرحلة 3 حاليًا بتقييم Milvexian للوقاية من الأحداث الإقفارية في AF أو Poststroke أو Postinfarction. ال السكتة الدماغية librexiaو librexia ACS، و librexia من التحقت التجارب بأكثر من 50000 مريض.

وقال مينيفو: “يعرض Milvexian معدلات تثبيط العامل الحادي عشر أعلى 10 أضعاف من Asundexian”. ومع ذلك ، فإن تجارب المرحلة 2 لكلا الببتيدات قد أسفرت عن نتائج غير حاسمة. في هذه التجارب ، “لا يبدو أنها تمنع تكرار السكتة الدماغية”.

الوقاية من VT

في المرحلة الثانية من محاكمة TKR، أظهر Milvexian نتائج واعدة في منع VT بعد تقويم المفاصل الكلي للركبة ، مع نتائج مماثلة لتلك الخاصة بالعلاج RNA المضاد.

كان أقل حدوث VT 7 ٪ مع Milvexian (200 ملغ مرة واحدة يوميا) مقارنة مع 21 ٪ مع enoxaparin (40 ملغ/د تحت الجلد) ، يمثل الحد من المخاطر أكثر من 60 ٪. وكانت معدلات النزيف مماثلة في كلا المجموعتين (4 ٪).

الفئة الثالثة من مثبطات العامل الحادي عشر قيد التحقيق هي مثبطات الأجسام المضادة. هذه لها عمر نصف طويل (20-40 يومًا) وتتطلب حقن شهريًا واحدًا فقط (عن طريق الوريد أو تحت الجلد). من بين الأجسام المضادة الثلاثة المضادة لـ XI التي يتم دراستها-أبيلاسيماب ، أوكسيماب ، و XISOBAB-اجتذبت Abelacimab (ANTHOS Therapeutics) الاهتمام الأكبر بسبب تأثيره المثبط على العامل الحادي عشر.

في تجربة ANT-005 ، كان حقن واحد في الوريد من Abelacimab بعد تقويم المفاصل الكلي للركبة أكثر فعالية من حقن Enoxaparin تحت الجلد اليومية في منع VT.

Abelacimab في

في المرحلة 2 ب Azalea-timi المحاكمة، تم مقارنة الحقن تحت الجلد الشهري من Abelacimab مع ريفاروكسابان (DAAC). أظهرت النتائج انخفاضًا بنسبة 81 ٪ في أحداث النزيف الرئيسية مع Abelacimab ، مما يزيل النزيف المعوي تقريبًا.

لتقييم تأثير Abelacimab على المخاطر الإقفارية ، أرجواني تايمي أطلقت دراسة المرحلة 3 في عام 2023 للمرضى الذين يعانون من AF.

أظهرت بيانات المرحلة 2 التجربة معدل السكتة الدماغية حوالي 1 ٪ في كلا المجموعتين ، مع عدم وجود إشارات السلامة. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البيانات لتأكيد عدم ارتباط AbelaciMab لهذا المؤشر.

تتم دراسة Abelacimab أيضًا في تجربتين آخرتين من المرحلة الثالثة (أستتر و ماجنوليا) – لمنع VT في المرضى الذين يعانون من السرطان ، بما في ذلك أولئك المعرضين لخطر كبير من النزيف.

أعلنت مينفو عن المصالح المتنافسة مع أبوت ، إينارا ، تيرومو ، أسترازينيكا ، إدواردز لايفسكايس ، وبوسطن العلمية. أعلن Gouin-Thibault تضارب المصالح مع BMS/Pfizer و Bayer و Sanofi و Leo Pharma.

تمت ترجمة هذه القصة من الطبعة الفرنسية Medscape باستخدام العديد من أدوات التحرير ، بما في ذلك الذكاء الاصطناعي ، كجزء من العملية. استعرض المحررين البشريون هذا المحتوى قبل النشر.